一等獎

抗藥性是癌症治療時的一大阻礙。如何解決癌症的抗藥問題是十分重要的議題。過去的研究指出在肺腺癌細胞株中USP24表現量在有絲分裂期間會明顯下降，但此現象之功能仍有待釐清。在本研究中，我們發現該現象會使TRAF6表現量下降，從而使Beclin-1表現量上升，進而誘發細胞自噬。另外，我們更發現了有絲分裂期的細胞自噬有助於減少DNA碎片，達到穩定基因體的功用。此外，在與抗藥細胞株比較時發現，上述誘發細胞自噬之現象在抗藥細胞株中明顯下降。因此，我們推斷在抗藥細胞株中有絲分裂期的USP24下降變少，細胞自噬被抑制，造成基因體不穩定，最後造成抗藥性的產生。綜上所述，我們的研究不只闡明了USP24的下降在有絲分裂期間是如何誘發細胞自噬，更說明了有絲分裂時的細胞自噬有助於基因體的穩定，從而在肺癌的治療中阻止癌症抗藥性的產生。

神經細胞成熟的過程中可分成數個階段，每個階段間的轉換都伴隨著蛋白質的種類，RNA異構體、細胞結構與功能等全面性的轉變。但控制神經細胞在確切的時序下成熟的分子機制尚待研究。本研究發現 Paxillin 的新功能：當腦神經細胞在活體外培養至第七天時， Paxillin 的位點 Serine119 會被磷酸化 (p-PaxillinS119)，並從細胞質轉位進入至細胞核。我們使用 N2a 細胞以神經分化的模式來探討 p-PaxillinS119 進核的分子機制與功能，發現 p-PaxillinS119 進入細胞核需要位點 Serine119 被磷酸化，且分析後確認 Paxillin 的 LIM 結構域中帶有 PY-NLS 序列，分別為 P516/Y517 及 P575/Y576。我們發現 Paxillin 藉由轉運蛋白 Importin β2 辨識其 PY-NLS序列，進行蛋白間的交互作用後進入細胞核中。從螢光影像的分析，我們觀察到神經細胞的 p-PaxillinS119 在細胞核中會呈現顆粒狀，並與 RNA 剪接因子 P-SR 共定位在核斑點上。經由免疫共沉澱與細胞轉染的方式，我們證實位點 Serine119 突變，會影響 Paxillin 與 RNA 剪接因子的交互作用，及降低細胞分化與 RNA 剪接的程度。