醫學與健康科學

遺傳性表皮分解性水泡症（EB）是種罕見疾病，因突變使角蛋白異常，造成表皮組織脆弱易形成水泡，單純型水泡症（EBS）是最常見的類型。此計畫旨在：（一）建立果蠅EBS疾病模型；（二）探討溫度對病徵的影響；（三）以此果蠅EBS疾病模型發展藥物篩選平台。初步使用Diacerein測試，評估對EBS症狀的改善效果。 目前顯示突變角蛋白K5/K14R125C會形成積聚體，與正常K5/K14形成的角蛋白網絡不同；全程25℃培養，約32%果蠅翅膀有水泡，亦符合EBS病徵。篩藥平台建置已完成色素和溶劑DMSO劑量測試，初步顯示Diacerein有助病徵緩解。目前將擴大統計不同溫度對 EBS果蠅死亡率、水泡發生率和角蛋白積聚形成比例。希望以本研究建立的果蠅EBS疾病模型與篩藥平台，能為罕見遺傳疾病療程開發奠定基礎。

第二型糖尿病的主要致病機轉為胰島素阻抗性, 但胰島素阻抗性的機轉仍不清楚。以往研究發現胰島素阻抗性與粒線體功能異常高度相關，但是兩者➀間的關係及機轉目前仍有爭議。本研究以 SUV3來進行調控，SUV3為粒線體RNA分解體➀組成要件，負責粒線體RNA中的代謝及調控。小鼠SUV3缺失會引起粒線體DNA突變，粒線體功能下降，而這些表現型可以經由會由母系遺傳到下一代。我們發現這些經母系遺傳到粒線體DNA突變的小鼠，會產生葡萄糖不耐症與胰島素阻抗性，伴隨骨骼肌的磷酸化Akt表現量明顯下降。進一步的研究發現經母系遺傳到粒線體 DNA突變的小鼠會產生高游離脂肪酸血症及運動耐受性下降，間接卡洛里測定顯示脂肪酸燃燒的比例下降。影響胰島素信息傳遞途徑，因而引發胰島素阻抗性。這些研究結果將有助於糖尿病患者的臨床研究，並希望能夠幫助患者。

本研究利用 Verapamil 誘導斑馬魚胚胎心衰竭模式，並探討 Dapagliflozin 對斑馬魚胚胎表皮離子細胞的調控機制，以加深對 SGLT2 inhibitors 機制的了解。受精後第四天的斑馬魚在暴露於Verapamil 24小時後，除了抑制卵黃囊吸收以及造成心包膜水腫以外，對心臟整體功能(HR, EDV,ESV, SV, EF, CO)具負面影響。以粒線體染劑標記離子細胞，發現Verapamil使其密度上升，使用掃描式電子顯微鏡觀察，則可看到離子細胞頂端開口有明顯的萎縮，影響到正常功能。以抗體標記染色的方式檢測不同離子細胞亞型，顯示 Dapagliflozin 使富含 Na⁺-K⁺ ATPase 的 HR 細胞和富含 H⁺-ATPase 的 NaR 細胞密度上升。同時，心臟功能診斷標誌物的 mRNA 水平(naap, nppb,gata4, vmhc)暴露於Verapamil後上升，促進離子細胞代償性上調。

亨丁頓舞蹈症為與認知功能障礙密切相關的神經退行性疾病。本研究首次應用動態葡萄糖強化磁振造影（DGE MRI）以了解葡萄糖代謝作為亨丁頓舞蹈症神經影像生物標記的可行性，以分析大腦中不同區域之間的代謝關係。 本研究對腦區間葡萄糖代謝關聯性進行分析，並針對訊號進行自動化分群，觀察特定訊號樣態之特徵。於zQ175 KI和R6/2 KI小鼠中不同的連接性變化模式中，發現紋狀體和齒狀回之間葡萄糖代謝連接性具顯著變化，與已知病理一致，顯示DGE MRI作為臨床生物標記之潛力，以利及時診斷和監測該疾病。 這項開創性的研究探索了使用DGE MRI作為亨丁頓舞蹈症影像標記可行性，並詳細分析腦區間葡萄糖代謝相關性，不僅進一步對該疾病之病理更加深入了解，同時提高早期診斷、疾病監測和精準醫療應用發展，說明可能有針對代謝紊亂的潛在治療策略。

亨丁頓症為神經退化性疾病，與認知功能障礙緊密相關。本研究首創應用 DGE MRI， 以探討葡萄糖代謝作為亨丁頓症神經影像生物標記的可行性，了解其腦區間代謝之關聯性。 本研究探討腦區間葡萄糖代謝關聯性與亨丁頓症病理之間的關係，在 zQ175 KI 和R6/2 KI 小鼠中不同的連接性變化模式，其中在紋狀體及齒狀迴之間之葡萄糖代謝關聯性發現顯著變化，與已知病理相符，說明 DGE MRI 用於臨床生物標記之潛力，助於及時診斷和監測。 本研究首創探討 DGE MRI 作為亨丁頓症影像生物標記之可行性，提供葡萄糖代謝行為於腦區間相互作用之分析，不僅可更加了該症病理，更可推動早期診斷、疾病監測和精準醫療應用之發展，說明可能有針對代謝紊亂的潛在治療策略。

慢性鼻竇炎是一種常見的鼻竇或鼻黏膜發炎性疾病，其特徵是經治療後症狀持續超過 12 週。香煙與多種呼吸道發炎疾病的發病機制有關，顯示吸煙可能與慢性鼻竇炎有一定關聯性。Toll-like 受體是一群會介入呼吸道發炎反應的蛋白質，會參與識別和回應體內的病原體和其他外來物質。本研究以免疫組織化學染色測定並比較三個組別：對照組、非吸煙 CRSwNP 患者(CRSwNP)與 CRSwNP 合併吸煙患者(CRSwNP+Smoker)的鼻黏膜組織中 TLR2 和 TLR3 的表現。結果顯示，TLR2 表現量在 CRSwNP 和CRSwNP+Smoker 組的上皮細胞中皆有增加。而與不吸煙的 CRSwNP 組相比，CRSwNP+Smoker 組的 TLR3 表現量較高，且顯著比 TLR2 強。此外，高達 80%比例 CRSwNP+Smoker 患者表現出非常強的 TLR3 IHC 強度。這項發現意味著吸菸、TLR3 表現與慢性鼻竇炎合併鼻息肉的發展或嚴重程度之間有潛在的相關性。對於理解該疾病的發病機制以及治療方法的開發可能具有重要意義。

C1GALT1為氧型醣基化的關鍵基因，若以 IL-1β與 TGF-β刺激 ATDC5細胞株模擬關節炎，C1GALT1 的mRNA 與蛋白質表現量增加，而這樣的趨勢在誘導關節炎的小鼠軟骨組織中也可以觀察到。抑制 C1GALT1 的mRNA 後，促炎基因-一氧化氮合酶(iNOS)與第二型膠原蛋白基因(Collagen II)的 mRNA 表現量下降，代表 C1GALT1 參與了促進發炎的調控路徑。透過以大數據為基礎的 NetOGlyc-4.0平台分析，我們發現小鼠和人類的 IL-1β受體上都含有可能的氧型醣基化位點，C1GALT1 可能透過醣基化 IL-1 受體以增加 iNOS 的表現，進而促進發炎。抑制 C1GALT1的mRNA會使 IL-1R1的蛋白質表現量下降，而抑制 C1GALT1的mRNA或是蛋白質皆可使 IL-1R1在核周內膜系統中的表現量減少，代表 C1GALT1所促進的醣基化修飾是調控 IL-1R1形成的關鍵，抑制 C1GALT1可能具有減緩關節炎的療效。伊曲康挫(Itraconazole)可抑制 C1GALT1 且對人體傷害極小，透過老藥新用，或許能夠應用於治療關節炎。

慢性腎衰竭的病人係腎功能在幾個月到數年期間逐漸而難以逆轉的衰退，其中腎臟纖維化在慢性腎臟病中的一個重要病理變化。此種現象主要是發生在腎臟的腎單位經由過濾或再吸收過程所造成。一旦腎臟損傷時腎絲球或空腔滲透發炎細胞活化，因而產生 ROS、纖維化訊息和發炎細胞激素等訊息。淋巴細胞質蛋白-1 (LCP-1) 是一種 F-肌動蛋白結合蛋白，與多種惡性腫瘤和非酒精性肝炎有相關性。但 LCP-1 在腎小管間質纖維化之功能性角色及分子機轉，至今仍然未知。本研究利用臨床慢性腎衰竭病人資料及細胞模式來釐清 LCP-1 是腎小管間質纖維化之生物指標蛋白及其調控腎小管間質纖維化之分子機制。

亨丁頓舞蹈症為與認知功能障礙密切相關的神經退行性疾病。本研究首次應用動態葡萄糖強化磁振造影（DGE MRI）以了解葡萄糖代謝作為亨丁頓舞蹈症神經影像生物標記的可行性，以分析大腦中不同區域之間的代謝關係。 本研究對腦區間葡萄糖代謝關聯性進行分析，並針對訊號進行自動化分群，觀察特定訊號樣態之特徵。於zQ175 KI和R6/2 KI小鼠中不同的連接性變化模式中，發現紋狀體和齒狀回之間葡萄糖代謝連接性具顯著變化，與已知病理一致，顯示DGE MRI作為臨床生物標記之潛力，以利及時診斷和監測該疾病。 這項開創性的研究探索了使用DGE MRI作為亨丁頓舞蹈症影像標記可行性，並詳細分析腦區間葡萄糖代謝相關性，不僅進一步對該疾病之病理更加深入了解，同時提高早期診斷、疾病監測和精準醫療應用發展，說明可能有針對代謝紊亂的潛在治療策略。

腦溢血是由於腦血管的破裂出血所致的嚴重醫療事件，雖能以開顱手術降低原發性腦損傷所致的物理傷害，但尚無特效藥能改善患者手術預後。本研究旨在開發腦溢血治療的新療法。藉由紅血球與微膠細胞（BV-2 Cell Line）的離體實驗模擬腦溢血病患殘留於腦中的血腫塊與微膠細胞在腦部的吞噬情形，探討神經胜肽 Urocortin (UCN)的清除血腫塊的療效。以螢光標籤的方式確認微膠細胞的紅血球吞噬作用，分析 UCN 對微膠細胞吞噬紅血球的量值 （Phagocytosis Index）、及發炎(M1)/抗發炎(M2)的基因變化（RT-qPCR），發現 UCN 能有效增強微膠細胞的吞噬能力，同時亦能調控其 M1/M2 的作用。期望此研究結果能有助於了解 UCN 清除腦血腫塊的作用，作為開發腦溢血新療法的參考依據。