Chlorambucil類似物的設計合成 比較新的合成物與傳統化療藥物對DNA鏈內交聯的能力
癌症的化療藥物常藉由DNA 鏈間交聯造成癌細胞的凋亡,如瘤克寧錠,一種苯胺氮芥的抗腫瘤藥物,雖在臨床上已廣泛使用,但仍有以下缺點:進行交聯時,會造成DNA的彎曲;易被水解;成功的交聯機率很低。造成這樣的主因是其兩個氯間的距離為7.2 Å,比DNA的鏈間距離8.9 Å短。為提升鏈間交聯的反應速率,本研究參照了瘤克寧錠的結構而進行改良,使氯間的距離增大為8.9 Å,並成功合成設計的分子--COOH-SW。接著透過導入鳥嘌呤四股去氧核醣核酸 (G-4 DNA)導引基團 (BMVC),以BMVC-C3M (傳統架橋距離)與BMVC-SW (增加作用端的距離)比較架橋距離對交聯能力的影響。 透過與不同 G-4 DNA 結合後DNA 熔點的測量、圓二色光譜、吸收光譜及螢光光譜的變化,得知 BMVC-C3M 與 BMVC-SW 對於 G-4 的非共價結合能力相當;進一步利用變性膠體電泳及化學足跡法分析,可以知道其與 G-4 的烷基化能力也相當,且作用在附近的鹼基上。最後利用質譜比較鏈內交聯的能力,由結果得知,增加作用端的距離確實能有效改善鏈內交聯的能力。未來期望探討實際上對於癌細胞的抑制活性,希望能改善瘤克寧錠在傳統應用上使用的困境。