摘要或動機

動脈硬化是個致病率和致死率相當高的慢性發炎疾病，為台灣十大死因之一。在病理過程中血中濃度過高的膽固醇為動脈硬化的一大危險因子，其會誘發一連串的發炎反應驅使血管壁內皮細胞功能喪失，血壓上升，平滑肌細胞增生等。Statin 是臨床上十分有效的降血脂藥物，雖然其作用機制已知在於抑制膽固醇合成酵素 HMG-CoA reductase 而有降血脂功效，但近年來探討 statin 在抗發炎方面的作用也漸受重視。nitric oxide synthase (NOS) 代謝產物如 nitric oxide (NO)，cyclooxygenase (COX) 代謝產物如 prostaglandin (PGE?、PGI?)，及 heme oxygenase-1 (HO-1) 代謝產物如 carbon monoxide (CO)，均有文獻指出可以改善血流，而可能在動脈硬化上扮演保護角色。相反的，matrix metalloproteinase (MMP) 的表現會誘使更多的免疫細胞浸潤到血管壁，並增加動脈硬化斑破裂，引起栓塞和中風的發生。在此實驗中，我們利用培養的大鼠主動脈血管平滑肌細胞作為研究材料，發現了 statin (lovastatin 、pravastatin、atorvastatin 、fluvastatin) 具有一些和降血脂無關的直接保護血管壁能力。包括會增加 interleukin-1β (IL-1β) 所誘導 iNOS 蛋白的表現及NO 的產生; statin 本身會增加 COX-2 和 HO-1 蛋白的表現及 PGE? 和PGI? 的產生，及抑制 MMP-2 和 MMP-9 蛋白活性的表現。此外分析調控 iNOS 基因轉錄最為關鍵的基因轉錄因子 NF-κB，發現適量的 statin 會增加 IL-1β 活化NF-κB 的作用。值得一提的是雖然適量 NO 有維持血管恆定的功能，過量時則會造成血壓過低休克的現象，這就是細菌感染後因內毒素 lipopolysaccharide (LPS) 作用引發敗血性休克的主要原因之一。為更進一步釐清 statin 是否會影響受細菌感染病人的生命危險，我們也探討 statin 對LPS 作用的影響。結果發現 statin 反而會抑制 LPS 誘導大量 iNOS 蛋白的表現，NO 的產生及 NF-κB 的活化。這些新的實驗結果提供更多證據支持 statin 可以藉由維持血管舒張，減緩血管壁的發炎反應，穩定動脈硬化斑的作用，以有效控制動脈硬化各個病程的進展。這發現能讓我們更透徹明白 statin 的作用，且對將來研發 statin 在心血管疾病方面新的臨床治療用途是有所助益的。 ;The 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors, statins, are potent inhibitors of cholesterol synthesis and have wide therapeutic use in cardiovascular diseases. Recent evidence, however, suggests that the beneficial effects of statins may extend beyond their action on serum cholesterol levels. In this study, we investigated the effects of lovastatin, pravastatin, atorvastatin, and fluvastatin on cultured rat vascular smooth muscle cells. We found statins can inhibit LPS-induced iNOS expression and NO production, while they can potentiate IL-1β-elicited responses. Moreover, statins themselves can stimulate COX-2 expression, PGE?, PGI? formation, and HO-1 induction. In contrast, statins can inhibit basal and IL-1β-induced enzyme activities of MMP-9 and MMP-2. In studying the activity of NF-κB, which plays an important role for iNOS gene induction, we found that statin can increase IL-1β-induced NF-κB activity, while inhibit that induced by LPS. All these results suggest that stimulation of iNOS expression in the presence of IL-1β, togeth1er with the increased COX-2 and HO-1 expression might contribute to the beneficial effects of statins in atherosclerotic process in terms of vasodilation and inhibition of smooth muscle cell proliferation. The inhibition of MMP activity might enhance plaque stability and reduce the development of atherosclerosis. All these results strengthen the pleiotropic actions of statins in anti-inflammation and anti-atherosclerosis.